最新：世和助力于金明院士APOLLO研究，ctDNA清零预测奥希替尼脑转移疗效
导读
脑转移是引起NSCLC疾病进展和死亡的重要因素之一，约10%晚期NSCLC患者确诊时已发生脑转移，约40%的患者在治疗过程中会发生脑转移，提高脑转移患者获益成为了NSCLC治疗的关注热点。相比于一/二代EGFR-TKIs，奥希替尼具有更强的血脑屏障穿透力，对脑转移患者具有更高的响应率。因此，有效地预测和筛选出奥希替尼治疗获益人群是提高脑转移患者响应率的关键。
由山东省肿瘤医院于金明院士、邢力刚教授团队牵头的APOLLO研究，采用世和一号®大Panel检测血浆和脑脊液样本，探究奥希替尼治疗T790M阳性的NSCLC脑转移患者的有效性和安全性。该研究成果在2018 WCLC年会以Poster形式展示，并于近日发表于Clinical Cancer Research （IF=10.107）。
APOLLO研究
APOLLO研究是一项多中心的前瞻性、开放性单臂研究，主要观察奥希替尼在既往接受过EGFR-TKIs治疗后的T790M阳性NSCLC脑转移患者中的有效性和安全性。
APOLLO研究由山东省肿瘤医院于金明院士、邢力刚教授团队牵头，山东省肿瘤医院、中国科技大学第一附属医院、中国医学科学院肿瘤医院、江苏省人民医院、江苏省肿瘤医院、吉林大学第一医院、南京市鼓楼医院、南京市第一医院8家医疗单位参与。世和基因作为独家合作单位，全程提供NGS检测。
专家点评
1. 本研究首次分析了中国人血浆样本与脑脊液样本中奥希替尼药物浓度相关性，再次验证了奥希替尼的血脑屏障穿透力，及对于EGFR T790M阳性的NSCLC脑转移患者具有更好的疗效和安全性。
2. 通过NGS检测患者血浆和脑脊液配对样本的基因图谱，来分析基线特征突变与疗效的相关性，为预测和筛选奥希替尼优势人群提供参考依据。
3. 患者接受奥希替尼治疗后进行ctDNA动态监测，治疗6周后EGFR敏感突变清零的患者PFS获益显著优于未清零的患者，再次证明通过ctDNA动态监测可以提示患者治疗疗效。
研究内容
1. 临床试验设计及研究结果
本研究入组38例既往接受过EGFR-TKIs治疗的T790M阳性NSCLC脑转移患者，接受奥希替尼治疗，主要研究终点为总体PFS（PFSo），次要终点为颅内/颅外PFS、总体ORR/DCR/OS/不良事件；并收集患者血浆和脑脊液样本进行NGS检测，探究奥希替尼治疗疗效相关Biomaker（图1）。
图1 APOLLO研究入组患者筛选流程
经中位8.2个月随访期，12例患者死亡，26例患者仍在治疗中，研究达到主要终点，中位PFSo为8.4个月，ORR为39.4%，DCR为90.9%，3~4级毒副反应率为31.6%，颅内ORR高达68.8%，颅内DCR高达96.9%（图2）。
图2 A. Kaplan-Meier曲线评估入组患者PFS；
B. 入组患者肿瘤缓解、疾病进展及死亡事件记录
2. 首个在中国人群中开展的脑脊液与血浆中奥希替尼药物浓度相关性研究
本研究揭示，治疗6周后，患者脑脊液中奥希替尼中位浓度为10.8nmol/L，且与血浆中奥希替尼浓度正相关（r=0.83, P<0.0001，图3）。与SD或PD患者相比，CR和PR患者脑脊液中奥希替尼中位浓度更高。
图3 脑脊液/血浆中奥希替尼浓度相关性
3. 血浆/脑脊液配对样本基因特征分析
12例患者进行基线血浆/脑脊液配对样本基因特征分析（图4），结论如下：
1）脑脊液与血浆中EGFR敏感突变一致性较高，L858R为71.4%，19Ddel为80%；
2）仅1例患者脑脊液和血浆均检测到T790M突变，脑脊液与血浆T790M突变的一致性较低，与既往报道吻合；
3）与血浆样本相比，脑脊液中检测到更多拷贝数变异。基线19Ddel突变患者相比L858R突变患者获得了更高的颅内缓解率（ORR为75% VS 57%, DCR为100% VS 86%）。
图4 基线血浆和脑脊液ctDNA检测突变图谱
4. 治疗后EGFR敏感突变清零的患者PFS获益更显著，基线脑脊液T790M阳性可能提示更好的PFS获益
治疗6周后，75.0%的血浆样本及88.9%的脑脊液样本中，EGFR敏感突变丰度降低；而其中EGFR敏感突变清零的患者，PFS获益显著优于未清零的患者。同时，T790M突变丰度均显著下降（图5）；与基线脑脊液T790M阴性患者相比，T790M阳性的少量患者呈现更好的PFS获益趋势（图6）。
图5 治疗后EGFR敏感突变清零的患者PFS获益更显著
图6 基线脑脊液T790M阳性可能提示更好的PFS获益
结语
APOLLO是首个在中国人群中开展的脑脊液与血浆中奥希替尼药物浓度相关性研究，研究结果证明奥希替尼能够为EGFR-TKIs耐药后的T790M阳性NSCLC脑转移患者带来显著获益, 与AURA3研究结果相似，颅内病灶缓解率均为68%。基于NGS分析提示，治疗后EGFR敏感突变清零的患者PFS获益更显著，基线脑脊液T790M阳性可能提示更好的PFS获益。
对于晚期NSCLC脑转移患者，ctDNA液体活检不仅能提供更全面的分子图谱信息，而且还可以动态监测患者治疗疗效，辅助临床个体化治疗方案的制定。
多方强强联手
凭借国际领先的NGS检测技术，世和基因参与了阿斯利康开展的多项精准医学研究项目，包括APOLLO研究、臻·爱计划和校准计划等，为推动精准医疗的发展贡献力量，造福更多的中国肿瘤患者。
参考文献
Ligang Xing, Yueyin Pan, Yuankai Shi, Yongqian Shu, Jifeng Feng, Wei Li, Lejie Cao, Lifeng Wang, Wei Gu, Yong Song, Puyuan Xing, Yutao Liu, Wen Gao, Jiuwei Cui, Nana Hu, Rutian Li, Hua Bao, Yang Shao and Jinming Yu. Clin Cancer Res. 17 Aug 2020. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2081.
作者：XKL 审核：清如许 美编：书桓